Plasticità della dinamica neuronale nell'abenula laterale come segnale

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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La capacità del cervello di associare le minacce a stimoli esterni è vitale per eseguire comportamenti essenziali, compreso l'evitamento. L'interruzione di questo processo contribuisce invece all'emergere di tratti patologici comuni nella dipendenza e nella depressione. Tuttavia, i meccanismi e le dinamiche neurali alla risoluzione della singola cellula alla base della codifica dell’apprendimento associativo rimangono sfuggenti. Qui, impiegando un compito di discriminazione pavloviano nei topi, indaghiamo come le popolazioni neuronali nell'habenula laterale (LHb), un nucleo sottocorticale la cui eccitazione è alla base dell'affetto negativo, codificano l'associazione tra stimoli condizionati e una punizione (stimolo incondizionato). Registrazioni di singole unità di un'ampia popolazione nell'LHb rivelano risposte sia eccitatorie che inibitorie agli stimoli avversivi. Inoltre, l'inibizione ottica locale previene la formazione di segnali discriminativi durante l'apprendimento associativo, dimostrando un ruolo critico dell'attività dell'LHb in questo processo. Di conseguenza, l'imaging longitudinale a due fotoni in vivo che traccia la dinamica neuronale del calcio LHb durante il condizionamento rivela uno spostamento verso l'alto o verso il basso delle risposte evocate dal CS dei singoli neuroni. Mentre le registrazioni in sezioni acute indicano un rafforzamento dell'eccitazione sinaptica dopo il condizionamento, gli algoritmi delle macchine vettoriali di supporto suggeriscono che le dinamiche postsinaptiche ai segnali predittivi della punizione rappresentano la discriminazione dei segnali comportamentali. Per esaminare la segnalazione presinaptica nell'LHb che partecipa all'apprendimento abbiamo monitorato le dinamiche dei neurotrasmettitori con indicatori geneticamente codificati nei topi comportamentali. Mentre il rilascio di glutammato, GABA e serotonina nell’LHb rimane stabile durante l’apprendimento associativo, osserviamo un potenziamento della segnalazione dell’acetilcolina che si sviluppa durante il condizionamento. In sintesi, la convergenza dei meccanismi presinaptici e postsinaptici nella LHb è alla base della trasformazione di segnali neutri in segnali di valore che supportano la discriminazione dei segnali durante l'apprendimento.

Il condizionamento pavloviano rappresenta una funzione cerebrale temporalmente tracciabile in cui i segnali sensoriali sono associati a stimoli incentivi che consentono agli individui di anticipare minacce e ricompense imminenti. Questo processo è alla base di esiti comportamentali complessi, comprese risposte difensive come il congelamento o l'evitamento [1,2,3,4]. Durante il condizionamento pavloviano, un segnale sensoriale, lo stimolo condizionato (CS+), è associato a uno stimolo incondizionato (US), ad esempio un soffio d'aria diretto all'occhio [4]. Dopo la riesposizione solo al CS+, viene suscitato un battito di ciglia nella previsione del successivo soffio d'aria, indicativo dell'apprendimento associativo e dell'instaurazione di un comportamento anticipatorio [1, 4, 5].

Lavori precedenti hanno trovato neuroni dell'habenula laterale (LHb) con trasmissione sinaptica potenziata del glutammato dopo l'apprendimento insieme all'eccitazione fasica mediata da CS dell'LHb [6, 7]. In particolare, questa eccitazione neuronale LHb mediata da segnali predittivi di punizione è conservata in tutte le specie poiché è presente negli esseri umani, nei primati non umani, nei roditori e nei pesci [5, 8,9,10]. L'LHb riceve informazioni correlate al negativo da una rete sottocorticale che comprende i nuclei ipotalamici, limbici e dei gangli della base [11]. L'attività neurale all'interno dell'LHb rappresenta punizioni e stati affettivi negativi sia su scale temporali inferiori al secondo che più lente [12]. Mentre i neuroni LHb aumentano gradualmente la loro attività in risposta alle punizioni, adattamenti sinaptici persistenti e una maggiore attività neuronale emergono durante condizioni di stress elevato [5, 13,14,15,16,17]. Nel complesso, queste osservazioni supportano un nesso causale tra l'eccitazione di LHb e la codifica della valenza e dell'affetto negativi [12]. Recenti progressi individuano, tuttavia, un grado di diversità nella LHb basato sia su caratteristiche molecolari che funzionali [18,19,20,21]. Ciò suggerisce che l'eccitazione in tutte le cellule LHb sembra improbabile che sia l'unico meccanismo per supportare l'apprendimento associativo segnale-punizione. Popolazioni neuronali indipendenti e differenzialmente adattive consentono l'apprendimento e l'immagazzinamento della memoria [22], ma se questo si applica all'habenula e attraverso quali meccanismi rimane sconosciuto.